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腸道作為人體最大的免疫器官，每天都在應(yīng)對(duì)復(fù)雜的外部環(huán)境。在腸道黏膜屏障中，存在一類名為γδ T細(xì)胞的免疫“哨兵”。與傳統(tǒng)依賴特定病原體抗原刺激才能激活的T細(xì)胞不同，它們能快速感知腸道組織的狀態(tài)變化，在維護(hù)腸道屏障、促進(jìn)組織修復(fù)以及御敵防病中發(fā)揮著不可替代的作用。其中兩種存在于腸道上皮細(xì)胞表面的蛋白，被認(rèn)為是調(diào)控γδ T細(xì)胞功能的關(guān)鍵分子，但科學(xué)界對(duì)其如何精準(zhǔn)識(shí)別受體并傳遞“激活信號(hào)”的分子機(jī)制一直未能解開。
面對(duì)這一難題，黃志偉團(tuán)隊(duì)利用高分辨率冷凍電鏡技術(shù)，成功分析出這兩種蛋白復(fù)合物與γδ T細(xì)胞受體結(jié)合時(shí)的三維結(jié)構(gòu)圖譜。
研究發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白會(huì)先“兩兩結(jié)對(duì)”，隨后進(jìn)一步組裝成一個(gè)特殊的“鉗狀”四聚體結(jié)構(gòu)。這個(gè)“大鉗子”能從兩側(cè)同時(shí)夾住兩個(gè)γδ T細(xì)胞受體，強(qiáng)行將它們拉近在一起，誘導(dǎo)受體形成“頭對(duì)頭”的二聚體結(jié)構(gòu)。這種受體在細(xì)胞膜上的聚集與二聚化，直接觸發(fā)了免疫細(xì)胞內(nèi)部的激活信號(hào)，并且這一過程不需要外源性抗原或小分子配體的介入。
此外，團(tuán)隊(duì)還驗(yàn)證了這種激活機(jī)制具有廣泛的適用性，即便γδ T細(xì)胞受體家族內(nèi)部存在細(xì)微差異，這個(gè)“鉗子”依然能以相似的姿態(tài)將它們抓握并激活，確保腸道免疫響應(yīng)的精準(zhǔn)與穩(wěn)定。
黃志偉說，這項(xiàng)研究不僅揭示了人體腸道免疫屏障維持平衡的全新分子機(jī)制，也為未來靶向γδ T細(xì)胞、開發(fā)針對(duì)炎癥性腸病等免疫相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物與治療策略提供了結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。
